к МНС I класса

формируются "одинарные позитивы"

Отрицательная селекция т-лимфоцитов

сохраняются только те , чтоне проявляют сродства к собственным молекулам

уничтожаются те , чтопроявляют сродство к собственным молекулам , ассоциированным с молекулами МНС

Наивные специфичные т-лимфоциты

превратится в Т-хелпер, а при взаимодействии с антигенным комплексом, представленным на поверхности макрофага, – в Т-клетку воспаления.

Кроме того, в корково-медуллярной зоне на стадии «двойных позитивов» происходит иотрицательная селекция Т-лимфоцитов, заключающаяся в элиминации Т-лимфоцитов, проявляющих сродство к собственным молекулам, ассоциированным с молекулами МНС. Фенотип Т-лимфоцитов, не прошедших отбор на специфичность (положительную или отрицательную селекцию), соотвествует двойным позитивам (С D 4 CD 8 ) и указывает на незавершенность дифференцировки.

Таким образом, Т-лимфоциты, погибающие в тимусе, не выдерживают два условия положительной селекции (проявляют либо очень высокую аффинность ТКР к молекулам МНС, либо вообще ее не проявляют), либо проявляют реакции на собственные антигены, в результате чего элиминируются отрицательной селекцией. Меньшая же часть популяции Т-лимфоцитов, прошедших жесткие условия отбора на специфичность, покидает тимус и расселяется в периферических органах иммунной системы. Весь путь доантигенного развития Т-лимфоцитов создает потенциал для возможной в будущем (в периферических органах иммунной системы) встречи с различными чужеродными антигенами, но при этом исключает выход в циркуляции наивных Т-лимфоцитов, настроенных на собственные антигены и тех клеток, которые не проявляют сродства к молекулам МНС, в результате чего окажутся неспособными взаимодействовать с комплексами «антигенная детерминанта-молекула МНС» на поверхности антигенпрезентирующих клеток, а, значит, и неспособными пройти антигензависимую дифференцировку, превратится в зрелые и развить иммунный ответ.

Суть клонально-селекционной теории Ф.Бернета заключается в том, что в процессе созревания лимфоцитов происходит строгая выбраковка клеток по следующим признакам:

Неспособность к распознаванию рецепторов МНС 1 и МНС 2 клеток собственного организма;

Способность к распознаванию собственных антигенов, презентируемых на МНС 1 и МНС 2.

Клетки, имеющие вышеперечисленные признаки, подлежат уничтожению. Остальные лимфоциты продолжают дифференцировку и становятся родоночальниками клонов – групп лимфоцитов, имеющих антигенраспознающий рецептор одинаковой специфичности.

Селекция т-лимфоцитов

Незрелые T-лимфоциты мигрируют из костного мозга в кору тимуса и начинают интенсивно делиться. В коре тимуса в процессе контакта с эпителиальными клетками тимуса, которые экспрессируют и MHC I и MHC II молекулы осуществляется позитивная селекция. Лимфоциты, способные взаимодействовать с молекулами МНС, получают позитивный стимул - сигнал к размножению, а клетки неспособные взаимодействовать с МНС получают негативный сигнал к самоликвидации (апоптозу).

Далее прошедшие позитивную селекцию лимфоциты мигрируют в мозговое вещество тимуса и на границе коры и мозгового вещества происходит негативная селекция Т-лимфоцитов. Негативная селекция осуществляется в процессе их взаимодействия с дендритными клетками и макрофагами, которые презентируют собственные антигены организма.

Аутоагрессивные Т-лимфоциты получают сигнал к самоликвидации (негативная селекция), аутотолерантные – продолжают размножаться и покидают мозговое вещество тимуса, расселяются по периферическим органам иммунной системы. Было показано, что в процессе селекции не проходит отбор и погибает около 95% Т-лимфоцитов.

Лимфоциты, располагающиеся в корковом слое тимуса вначале имеют на мембране как CD4, так и CD8 – рецепторы. Далее клетки, распознающие MHC I теряют CD4 и становятся CD8+ , т.е. превращаются в ЦТЛ, а клетки, распознающие MHC II – наоборот, теряют CD8 и превращаются в CD4+, т.е. в Т-хелперы.

Т-лимфоциты, прошедшие дифференцировку и отбор в тимусе называются «наивные» Т-лимфоциты. После встречи с соответствующим антигеном они превращаются в примированные или эффекторные Т-лимфоцитами, готовые воспринимать цитокиновые сигналы к активации.

Селекция в-лимфоцитов

В костном мозге незрелые B-лимфоциты, проходят негативную селекцию. Лимфоциты, способные связывать собственные антигены своим поверхностным антигенраспознающим рецептором IgM, получают сигнал к самоликвидации (апоптозу) и погибают. Прошедшие негативный отбор В-лимфоциты делятся, причем, каждый из них образует группу потомков, клон, обладающих одинаковой специфичностью. Зрелые В-лимфоциты выходят из костного мозга в кровоток и заселяют лимфоидные органы.

Лекция 6. Нарушения иммунитета

К нарушениям иммунитета относятся:

Реакции гиперчувствительности;

Аутоиммунные реакции;

Иммунодефицитные состояния.

Реакции гиперчувствительности. Классификация Джелла и Кумбса – 4 типа реакций гиперчувствительности.

РГЧ 1-го типа.

Астма, сенная лихорадка, экзема, крапивница, пищевая аллергия.

Аллергены: лекарственные вещества, гетерологичная сыворотка, пыльца растений, фекалии микроклещей пыли, пищевые продукты (яйца, молоко, крабы, рыба и др).

Факторы, способствующие проникновению аллергенов в слизистую оболочку являются частицы дизельных выхлопов (ЧДВ), содержащиеся в городской атмосфере.

Наследственная предрасположенность к аллергическим реакциям 1-го типа связана с аллелями HLA-B8 иDR3.

Диагностика: постановка кожных проб.

Лечение: гипосенсибилизация – подкожное введение возрастающих доз аллергена, в результате происходит переключение на преимущественный синтез IgG.

Профилактика: исключение контакта с аллергеном; при необходимости введения гетерологичной лечебной сыворотки – дробное введение по Безредке. Назначение антигистаминных препаратов.

РГЧ 2-го типа – цитотоксические реакции с участием IgGи комплемента. Наблюдаются в случае, если антитела реагируют с антигеном, находящимся на клеточной мембране. При этом к образовавшемуся комплексу присоединяется комплемент, последние фракции которого (С5-С9) называются перфоринами. Белковые молекулы этих фракций встраиваются в клеточную мембрану, образуя крупную пору, через которую в клетку поступает вода. В результате происходит лизис клетки. Этот тип гиперчувствительности может развиться при длительном применении лекарственных преператов, способных адсорбироваться на эритроцитах; пример-антиаритмический препарат квинидин. Примером РГЧ 2-го типа является гемолитическая болезнь новорожденных при резус-конфликте (ретикулоцитоз). Другой пример- тромбоцитопеническая пурпура.

РГЧ 3-го типа связаны с образованием большого количества иммунных комплексов при поступлении в организм большого количества чужеродного белка без предварительной сенсибилизации, например при введении лечебных или профилактических гетерологичных антисывороток. В результате временного дефицита комплемента происходит отложение малых иммунных комплексов в стенках сосудов, суставах, почечных клубочках. После восполнения дефицита комплемента он фиксируется на малых иммунных комплексах (МИК), находящихся в тканях. К образовавшимся большим иммунным комплексам (БИК) мигрируют макрофаги, которые поглощают БИК и выделяют цитокины, вызывающие воспалительную реакцию. Результатом РГЧ 3-го типа является развитие сывороточной болезнм, проявлениями которой являются васкулит, артрит и гломерулонефрит.

РГЧ 3-го типа может проявляться в форме так называемого феномена Артюса. В отличие от сывороточной болезни, феномен Артюса – это бурная местная воспалительная реакция, которая сопровождается некрозом тканей в месте введения антигена. Обязательным условием для развития реакции Артюса является предварительная сенсибилизация организма данным антигеном (чужеродным белком) и наличие в сыворотке крови высокой концентрации антител к этому антигену.

РГЧ 4-го типа происходят с участием цитотоксических лимфоцитов.

Существуют 3 вида РГЧ 3-го типа: контактная, туберкулиновая и гранулематозная.

Контактная гиперчувствительность характеризуется экзематозной реакцией в месте воздействия антигена. Сенсибилизация организма происходит, как правило соединениями никеля, хрома, веществами, входящими в состав моющих средств, т.е гаптенами. Основными АПК при контактной гиперчувствительности являются дендритные клетки кожи – клетки Лангерганса. Реакция контактной гиперчувствительности протекает в 2 стадии: сенсибилизации и проявления. Период сенсибилизации длится около 2-х недель. Гаптен, проникнув в кожу, соединяется с белком. Этот комплекс поглощают дендритные клетки, которые впоследствии презентируют гаптен-белковый комплекс Т-лимфоцитам. В сенсибилизированном организме после повторного контакта с антигеном в течение 48-72 часов происходит миграция Т-лимфоцитов к месту контакта с антигеном и развивается местная воспалительная реакция.

Гиперчувствительность туберкулинового типа. Туберкулин – это фильтрат убитой культуры туберкулезной палочки, содержащий бактериальные антигены. Впервые был получен Р.Кохом.

Реакция гиперчувствительности на туберкулин возникает только у лиц, в организме которых присутствуют живые возбудители туберкулеза. После внутрикожного введения туберкулина к месту введения мигрируют моноциты и сенсибилизированные Т-лимфоциты, которые выделяют цитокины (ФНО-альфа и бета). Цитокины повышают проницаемость сосудистой стенки и в месте введения туберкулина образуется воспалительный инфильтрат, который достигает максимальных размеров через 48 часов.

Гранулематозная гиперчувствительность. Гранулематозные реакции развиваются в тех случаях, когда инфекционный агент остается жизнеспособным в макрофагах, например, при туберкулезе и проказе. Активированный макрофаг, внутри которого находятся живые возбудители, трансформируется в эпителиоидную клетку, которая активно продуцирует цитокины - ФНО. Эпителиоидные клетки сливаются друг с другом, образуя гигантские клетки Лангганса. В центре гранулемы располагаются эпителиоидные клетки, клетки Лангганса и макрофаги. Центр гранулемы окружают Т-лимфоциты. Кнаружи от Т-лимфоцитов находится зона пролиферирующих фибробластов, которые отграничивают зону воспаления от здоровых тканей.

Предшественники, прекоммитированные к развитию в , непрерывно мигрируют от костного мозга в вилочковую железу, однако их число, по-видимому, очень мало. Незрелые предшественники Т-клеток поступают в область коры вилочковой железы, где созревают в функциональные субпопуляции Т-клеток. Особенностью развития тимоцитов является высокая скорость пролиферации.
У человека возможно и экстратимическое созревание Т-клеток , однако для оптимального развития Т-лимфоцитов необходимо наличие неповрежденной вилочковой железы.

Различные стадии развития тимоцита можно определить по изменению экспрессии поверхностных и цитоплазматических молекул, рецепторов цитокинов и состояния реаранжировки генов Т-клеточного рецептора. Т-клеточный рецептор (TCR) распознает только короткие пептиды, которые заполняют полость в молекулах первого или второго класса главного комплекса гистосовместимости (МНС I и II, МНС комплекс у человека обозначается как HLA). Презентация таких пептидов Т-лимфоцитам обеспечивается антигенпредставляющими клетками.

TCR - гетеродимерный комплекс, сформированный при ассоциации а-и бета- или у- и S-субъединиц. Каждая из этих субъединиц кодируется отдельным геном. Т-клетки с рецепторами типов ар и уq являются различными линиями, которые разделяются до начала реаранжировки гена TCR.

Наименее зрелые клетки-предшественники в вилочковой железе экспрессируют антиген CD7. Некоторые из них экспрессируют также CD44. CD44, рецептор для гиалуроновой кислоты, - один из факторов, определяющих перемещение предшественников Т-клеток в вилочковую железу. Из этих предшественников далее образуются CD2+/CD7+ клетки, в цитоплазме которых присутствует CD3. Белковый комплекс CD3 обеспечивает передачу сигналов через TCR.

Пептидные цепи CD3-комплекса начинают синтезироваться на стадии про-Т-лимфоцита, и их экспрессия предшествует появлению на мембране TCR.

Т-лимфоциты уq-линии первыми начинают экспрессировать рецептор CD3, но на них нет молекул CD4 или CD8. Несколько позднее на поверхности клеток, экспрессирующих рецептор типа аb, начинают одновременно экспрессироваться антигены CD4 и CD8. К этому времени заканчивается реаранжировка генов а- и р-цепей, и на поверхности клеток экспрессируется рецепторный комплекс TCR ab/CD3.

По мере того как клетки , экспрессирующие CD4+, CD8+ и TCR (так называемые дважды положительные клетки), проходят от коры к мозговому веществу вилочковой железы, они созревают в CD4+ хелперные или CD8+ цитотоксические Т-клетки. Клетки, которые созревают до стадии CD4+ или CD8+, составляют менее 5% тимоцитов. Эти лимфоциты покидают вилочковую железу и заполняют вторичные лимфоидные ткани (лимфатические узлы, селезенку, лимфоидную ткань, ассоциированную со слизистыми оболочками).

Т-лимфоциты с рецептором уq и CD5+B1-клетки являются функционально аналогичными популяциями, которые развиваются параллельно. Т-клетки с рецептором типа уq найдены в различных тканях, включая селезенку, эпидермис и эпителий слизистой оболочки матки, влагалища и языка. Предполагается, что эта популяция клеток может исполнять роль иммунного надзора в перечисленных тканях.

Формирование комплекса Т-клеточного рецептора и положительная и отрицательная селекция в вилочковой железе

Как и гены иммуноглобулинов, гены Т-клеточного рецептора собираются из различных сегментов, находящихся первоначально в зародышевой конфигурации. Гены Т-клеточного рецептора подвергаются процессу соматической реаранжировки, при которой кодирующие сегменты присоединяются друг к другу, а присутствующие между ними интронные последовательности удаляются. Вариабельность соединений и вставок обеспечивает возникновение различий TCR и приводит к огромному количеству различных последовательностей гипервариабельного участка TCR. Репертуар различных TCR считается даже большим, чем репертуар молекул Ig (по оценкам, репертуар ab-TCR составляет 1015, а для yq-TCR - 1018). В отличие от В-лимфоцитов, Т-лимфоциты не секретируют свои рецепторы.

Дважды позитивный тимоцит проходит через многоступенчатый процесс, известный как тимическая селекция. На первой фазе, называемой положительной селекцией, TCR дважды позитивного тимоцита взаимодействуют с молекулами МНС, которые экспрессируются эпителиальными клетками в коре вилочковой железы. Тимоциты, способные распознавать комплекс антигена с молекулой HLA, ускользают от апоптоза и вступают в дальнейшую дифференцировку, в то время как тимоциты, не способные к такому взаимодействию, погибают.

Поскольку рекомбинации , затрагивающие возникновение TCR, являются случайными, в вилочковой железе могут развиваться и пройти позитивную селекцию Т-клетки, экспрессирующие TCR, специфичные к чужеродным и собственным антигенам. Существует вероятность, что Т-клетки, реактивные к собственным структурам организма, будут взаимодействовать с аутоантигенами в тканях, что может привести к нежелательным аутоиммунным реакциям. Для предотвращения этого дважды положительные клетки подвергаются второй фазе отбора, которая называется негативной селекцией. В ходе этой фазы дважды положительные клетки взаимодействуют с комплексом МНС-пептид, экспрессированным на поверхности дендритной клетки.

Т-клетки , TCR которых взаимодействует с комплексом МНС-пептид с высокой аффинностью, подвергаются апоптозу. В ходе негативной селекции удаляются Т-клетки, экспрессирующие TCR, обладающие реактивностью к собственным антигенам.

Дважды положительные клетки , пережившие негативную селекцию, снижают экспрессию корецепторов CD4 или CD8, что приводит к развитию или CD4+CD8" или CD4"CD8+ (моноположительных) Т-лимфоцитов. При этом Т-лимфоциты, распознающие антигены, представляемые молекулами МНС II класса, сохраняют экспрессию корецептора CD4+, a Т-лимфоциты, распознающие антигены, представляемые молекулами МНС I класса, сохраняют экспрессию корецептора CD8+. Эти клетки покидают вилочковую железу и образуют периферические зрелые CD4+ и CD8+ Т-клетки.

Клетки и цитокины, регулирующие развитие Т-клеток

Вилочковая железа состоит из корковой и медуллярной областей, различающихся по количеству тимоцитов и составу стромальных клеток. Стромальные клетки вилочковой железы влияют на развитие тимоцитов как посредством прямых межклеточных взаимодействий, так и секрецией растворимых медиаторов.

Тимоциты и клетки тимического эпителия экспрессируют ряд поверхностных клеточных детерминант, некоторые из которых вовлечены в адгезию этих клеточных популяций друг к другу. Рецептор CD2 на тимоцитах определяет связывание с детерминантой CD58 (LFA-3) и межклеточной адгезионной молекулой-1 (ICAM-1), представленными на клетках тимического эпителия. Взаимодействия между развивающимися лимфоцитами и стромой могут активировать обе популяции. Например, связывание тимоцитов со стромой может стимулировать продукцию ИЛ-1 стромальными клетками и повышать экспрессию рецептора ИЛ-2 на тимоцитах.

ИЛ-7 стимулирует полиферацию тимоцитов, и фактор стволовых клеток увеличивает этот эффект. Эпителиальные клетки вилочковой железы у человека являются источником цитокинов ИЛ- 1а и b, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, колониестимулирующих факторов (Г-КСФ и ГМ-КСФ), лейкозингибирующего фактора (LIF) и TGF-p, а также гормонов тимозина или тимопоэтина, оказывающих влияние на пролиферацию и дифференцировку тимоцитов.

Цитокины , необходимые для развития Т-клеток, могут продуцироваться самими Т-клетками. Тимоциты производят IFN-y, ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-3 и ИЛ-4.

В-лимфоциты, плазматическая клетка.

B-лимфоциты (B-клетки) - это тип лимфоцитов, обеспечивающий гуморальный иммунитет.

У взрослого человека и млекопитающих B-лимфоциты образуются в костном мозге из стволовых клеток, у эмбрионов - в печени и костном мозге.

Главная функция B-лимфоцитов (а вернее плазматических клеток, в которые они дифференцируются) - это выработка антител. Воздействие антигена стимулирует образование клона B-лимфоцитов, специфического к данному антигену. Затем происходит дифференцировка новообразованных B-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие антитела. Эти процессы проходят в лимфоидных органах, регионарных к месту попадания в организм чужеродного антигена.

В различных органах проходит накопление клеток, продуцирующих иммуноглобулины разных классов:

в лимфоузлах и селезенке находятся клетки, продуцирующие иммуноглобулины М и иммуноглобулины G;

в пейеровых бляшках и других лимфоидных образованиях слизистых оболочек находятся клетки, продуцирующие иммуноглобулины А и Е.

Контакт с любым антигеном инициирует образование антител всех пяти классов, но после включения регуляторных процессов в специфических условиях начинают преобладать иммуноглобулины определенного класса.

В норме в организме в небольших количествах присутствуют антитела практически ко всем существующим антигенам. Антитела, полученные от матери, присутствуют в крови новорожденного.

Антителообразование в плазматических клетках, которые образуются из B-лимфоцитов, тормозит выход в дифференцировку новых B–лимфоцитов по принципу обратной связи.

Новые B-клетки не выйдут в дифференцировку, пока в данном лимфоузле не начнется гибель клеток, продуцирующих антитела, и только в случае, если в нем будет еще антигенный стимул.

Данный механизм осуществляет контроль над ограничением выработки антител до уровня, который необходим для эффективной борьбы с чужеродными антигенами.

Этапы созревания

Антигеннезависимая стадия созревания В-лимфоцитов Антигеннезависимая стадия созревания В-лимфоцитов происходит под контролем локальных клеточных и гуморальных сигналов от микроокружения пре-В-лимфоцитов и не определяется контактом с Аг. На этой стадии происходит формирование отдельных пулов генов, кодирующих синтез Ig, а также экспрессия этих генов. Однако, на цитолемме пре-В-клеток ещё нет поверхностных рецепторов - Ig, компоненты последних находятся в цитоплазме. Образование В-лимфоцитов из пре-В-лимфоцитов сопровождается появлением на их поверхности первичных Ig, способных взаимодействовать с Аг. Только на этом этапе В-лимфоциты попадают в кровоток и заселяют периферические лимфоидные органы. Сформировавшиеся молодые В-клетки накапливаются в основном в селезёнке, а более зрелые - в лимфатических узлах. Антигензависимая стадия созревания В-лимфоцитов Антигензависимая стадия развития В-лимфоцитов начинается с момента контакта этих клеток с Аг (в том числе - аллергеном). В результате происходит активация В-лимфоцитов, протекающая в два этапа: пролиферации и диффе-ренцировки. Пролиферация В-лимфоцитов обеспечивает два важных процесса: - Увеличение числа клеток, дифференцирующихся в продуцирующие AT (Ig) В-клетки (плазматические клетки). По мере созревания В-клеток и их превращения в плазматические клетки происходит интенсивное развитие бе-локсинтезирующего аппарата, комплекса Гольджи и исчезновение поверхностных первичных Ig. Вместо них продуцируются уже секретируемые (т.е. выделяемые в биологические жидкости - плазму крови, лимфу, СМЖ и др.) антигенспецифические AT. Каждая плазматическая клетка способна секретировать большое количество Ig - несколько тысяч молекул в секунду. Процессы деления и специализации В-клетки осуществляются не только под влиянием Аг, но и при обязательном участии Т-лимфоцитов-хелперов, а также выделяемых ими и фагоцитами цитокинов - факторов роста и дифференцировки; - Образование В-лимфоцитов иммунологической памяти. Эти клоны В-клеток представляют собой долгоживущие рециркулирующие малые лимфоциты. Они не превращаются в плазматические клетки, но сохраняют иммунную «память» об Аг. Клетки памяти активируются при повторной их стимуляции тем же самым Аг. В этом случае В-лимфоциты памяти (при обязательном участии Т-клеток-хелперов и ряда других факторов) обеспечивают быстрый синтез большого количества специфических AT, взаимодействующих с чужеродным Аг, и развитие эффективного иммунного ответа или аллергической реакции.

В-клеточный рецептор.

B-клеточный рецептор, или B-клеточный рецептор антигена (англ. B-cell antigen receptor, BCR) - мембранный рецептор В-клеток, специфично узнающий антиген. Фактически В-клеточный рецептор представляет собой мембранную форму антител (иммуноглобулинов), синтезируемых данным В-лимфоцитом, и имеет ту же субстратную специфичность, что и секретируемые антитела. С В-клеточого рецептора начинается цепь передачи сигнала внутрь клетки, которая в зависимости от условий может приводить к активации, пролиферации, дифференцировке или апоптозу В-лимфоцитов. Сигналы, поступающие (или не поступающие) от B-клеточного рецептора и его незрелой формы (пре-В-клеточного рецептора), оказываются критическими в созревании В-лимфоцитов и в формировании репертуара антител организма.

Помимо мембранной формы антитела, в состав B-клеточного рецепторного комплекса входит вспомогательный белковый гетеродимер Igα/Igβ (CD79a/CD79b), который строго необходим для функционирования рецептора. Передача сигнала от рецептора проходит при участии таких молекул, как Lyn, Syk, Btk, PI3K, PLCγ2 и других.

Известно, что В-клеточный рецептор играет особую роль в развитии и поддержании злокачественных В-клеточных заболеваний крови. В связи с этим большое распространение получила идея применения ингибиторов передачи сигнала от этого рецептора для лечения данных заболеваний. Несколько таких препаратов показали себя эффективными и сейчас проходят клинические испытания. Но мы про них ничего и никому не скажем. т-с-с-сс!

В1 и В2- популяции.

Выделяют две субпопуляции В-клеток: В-1 и B-2. Субпопуляцию В-2 составляют обычные В-лимфоциты, к которым относится всё сказанное выше. В-1 - это относительно небольшая группа В-клеток, обнаруживаемая у человека и мышей. Они могут составлять около 5% от общей популяции B-клеток. Такие клетки появляются в течение эмбрионального периода. На своей поверхности они экспрессируют IgM и небольшое количество (или вовсе не экспрессируют) IgD. Маркером этих клеток является CD5. Однако он не является обязательным компонентом клеточной поверхности. В эмбриональном периоде В1-клетки появляются из стволовых клеток костного мозга. В течение жизни пул B-1-лимфоцитов поддерживается за счёт активности специализированных клеток–предшественников и не пополняется за счёт клеток, происходящих из костного мозга. Клетка–предшественница отселяется из кроветворной ткани на свою анатомическую нишу - в брюшную и плевральную полости - ещё в эмбриональном периоде. Итак, место обитания B-1-лимфоцитов - прибарьерные полости.

B-1-лимфоциты значительно отличаются от B-2-лимфоцитов по антигенной специфичности продуцируемых антител. Антитела, синтезированные B-1-лимфоцитами, не имеют значительного разнообразия вариабельных участков молекул иммуноглобулинов, но, напротив, ограничены в репертуаре распознаваемых антигенов, и эти антигены - наиболее распространённые соединения клеточных стенок бактерий. Все B-1-лимфоциты - как бы один не слишком специализированный, но определённо ориентированный (антибактериальный) клон. Антитела, продуцируемые B-1-лимфоцитами, почти исключительно IgM, переключение классов иммуноглобулинов в B-1-лимфоцитах не «предусмотрено». Таким образом, B-1-лимфоциты - «отряд» противобактериальных «пограничников» в прибарьерных полостях, предназначенных для быстрой реакции на «просачивающиеся» через барьеры инфекционные микроорганизмы из числа широко распространённых. В сыворотке крови здорового человека преобладающая часть иммуноглобулинов - продукт синтеза как раз B-1-лимфоцитов, т.е. это относительно полиспецифичные иммуноглобулины антибактериального назначения.

Т-лимфоциты.

Т-лимфоциты образуют три основные субпопуляции:

1) Т-киллеры осуществляют иммунологический генетический надзор, разрушая мутированные клетки собственного организма, в том числе и опухолевые, и генетически чужеродные клетки трансплантатов. Т-киллеры составляют до 10 % Т-лимфоци-тов периферической крови. Именно Т-киллеры своим воздействием вызывают отторжение пересаженных тканей, но это и первая линия защиты организма от опухолевых клеток;

2) Т-хелперы организуют иммунный ответ, воздействуя на В-лимфоциты и давая сигнал для синтеза антител против появившегося в организме антигена. Т-хелперы секретируют интерлейкин-2, воздействующий на В-лимфоциты, и г-интерферон. Их в периферической крови до 60–70 % общего числа Т-лимфоцитов;

3) Т-супрессоры ограничивают силу иммунного ответа, контролируют активность Т-киллеров, блокируют деятельность Т-хелперов и В-лимфоцитов, подавляя избыточный синтез антител, которые могут вызывать аутоиммунную реакцию, т. е. обратиться против собственных клеток организма.

Т-супрессоры составляют 18–20 % Т-лимфоцитов периферической крови. Избыточная активность Т-суп-рессоров может привести к угнетению иммунного ответа вплоть до его полного подавления. Это бывает при хронических инфекциях и опухолевых процессах. В то же время недостаточная деятельность Т-супрес-соров приводит к развитию аутоиммунных заболеваний в связи с повышенной активностью Т-киллеров и Т-хелперов, не сдерживаемых Т-супрессо-рами. Для регулирования иммунного процесса Т-супрессоры секретируют до 20 различных медиаторов, ускоряющих или замедляющих активность Т– и В-лимфоцитов. Кроме трех основных видов, существуют и другие виды Т-лимфоцитов, в том числе Т-лимфоциты иммунологической памяти, сохраняющие и передающие информацию об антигене. При повторной встрече с этим антигеном они обеспечивают его распознавание и тип иммунологического ответа. Т-лимфоциты, выполняя функцию клеточного имму-нитета, кроме того, синтезируют и секретируют ме-диаторы (лимфокины), которые активизируют или за-медляют деятельность фагоцитов, а также медиаторы с цитотоксилогическим и интерферонопо-добным действиями, облегчая и направляя действие неспецифической системы.

Центральными органами иммунной системы являются костный мозг и вилочковая железа (тимус). Это органы воспроизведения и се­лекции клеток иммунной системы. Здесь про­исходит лимфопоэз - рождение, размножение (пролиферация) и дифференцировка лимфо­цитов до стадии предшественников или зре­лых неиммунных (наивных) клеток, а также их

«обучение». Внутри тела человека эти органы имеют как бы центральное расположение.

У птиц к центральным органам иммунной системы относят сумку Фабрициуса (bursa Fabricii), локализованную в области клоаки. В этом органе происходит созревание и раз­множение популяции лимфоцитов - проду­центов антител, вследствие чего они получили название В-лимфоциты У млекопитающих этого анатомического об­разования нет, и его функции в полной мере выполняет костный мозг. Однако традицион­ное название «В-лимфоциты» сохранилось.

Костный мозг локализуется в губчатом веществе костей (эпифизы трубчатых костей, грудина, реб­ра и др.). В костном мозге находятся полипотентные стволовые клетки, которые являются родо­начальницами всех форменных элементов крови и, соответственно, иммунокомпетентных клеток. В строме костного мозга происходит дифферен­цировка и размножение популяции В-лимфоцитов, которые затем разносятся по всему организму кровотоком. Здесь же образуются предшествен­ники лимфоцитов , которые впоследствии мигри­руют в тимус, - это популяция Т-лимфоцитов. Фагоциты и некоторые дендритные клетки также образуются в костном мозге. В нем можно обна­ружить и плазматические клетки . Они образуются на периферии в результате терминальной дифференцировки В-лимфоцитов, а затем мигрируют назад, в костный мозг.

Вилочковая железа, или тимус , или зобная же­леза, располагается в верхней части загрудинного пространства. Этот орган отличает осо­бая динамика морфогенеза. Тимус появляется в период внутриутробного развития. К моменту рождения человека его масса составляет 10-15 г, окончательно он созревает к пятилетнему воз­расту, а максимального размера достигает к 10-12 годам жизни (масса 30-40 г). После периода полового созревания начинается инволюция органа - происходит замещение лимфоидной ткани жировой и соединительной.

Тимус имеет дольчатое строение. В его структуре различают мозговой и корковый слои.

В строме коркового слоя находится большое количество эпителиальных клеток коры, названных «клетки-няньки», которые своими отростками образуют мелкоячеистую сеть, где располагаются «созревающие» лимфоциты. В пограничном, корково-мозговом слое располагаются дендритные клетки тимуса, а в мозговом - эпителиальные клетки Предшественники Т-лимфоцитов, которые образовались из стволовой клетки в костноммозге, поступают в корковый слой тимуса.
Здесь под влиянием тимических факторов они активно размножаются и дифференцируются (превращаются) в зрелые Т-лимфоциты, а также «учатся» распознавать чужеродные антигенные детерминанты.

Процесс «обучения» состоит из двух этапов, разделенных по месту и времени, и ивиочает «положительную» и «отрицательную » селекцию.

Положительная селекция . Суть ее заключается в «поддержке» клонов Т-лимфоцитов, рецепторы которых эффективно связались с экспрессированными на эпителиальных клетках собственными молекулами МНС, независимо от структуры инкорпорированных собственных олигопептидов. Активировавшиеся в результате кон­такта клетки получают от эпителиоцитов ко­ры сигнал на выживание и размножение (рос­товые факторы тимуса), а нежизнеспособные или ареактивные клетки погибают.

«Отрицательную» селекцию осуществляют дендритные клетки в пограничной, корково-мозговой зоне тимуса. Ее основная цель - «выбраковка» аутореактивных клонов Т-лим­фоцитов. Клетки, позитивно реагирующие на комплекс МНС-аутологичный пептид, под­вергаются уничтожению путем индукции у них апоптоза.

Итоги селекционной работы в тимусе весь­ма драматичны: более 99 % Т-лимфоцитов не выдерживают испытаний и погибают. Лишь менее 1 % клеток превращается в зрелые не-иммунные формы, способные распознать в комплексе с аутологичными МНС только чу­жеродные биополимеры. Ежесуточно около 10 6 зрелых «обученных» Т-лимфоцитов покидают тимус с крово- и лимфотоком и мигри­руют в различные органы и ткани.

Созревание и «обучение» Т-лимфоцитов в тимусе имеют важное значение для формиро­вания иммунитета. Отмечено, что эссенциальное отсутствие или недоразвитие тимуса ведет к резкому снижению эффективности иммунной защиты макроорганизма. Такое явление на­блюдается при врожденном дефекте развития вилочковой железы - аплазии или гипоплазии