На одну таблетку:

Активное вещество : азатиоприн - 50 мг.

Включаясь в метаболические реакции, нарушает синтез нуклеиновых кислот, конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантингуанин-фосфорибозилтрансферазу, переводящую пуринетол в тиоинозиновую кислоту (ТИК). ТИК подавляет ряд реакций с участием инозиновой кислоты (ИК), включая превращение ИК в ксантиновую и адениловую кислоты. В ходе метилирования ТИК образуется метаболит, блокирующий глутамин-5-фосфорибозилпирофосфат аминотрансферазу - фермент, инициирующий путь пуринового синтеза рибонуклеотидов. В связи с потерей способности клеток образовывать ТИК возможно развитие резистентности опухолевых клеток к азатиоприну.

Иммунодепрессивное действие обусловлено гипоплазией лимфоидной ткани, снижением количества Т-лимфоцитов, нарушением синтеза Ig , появлением в крови атипичных фагоцитов и подавлением клеточно-опосредованных аллергических реакций. В сравнении с меркаптопурином иммунодепрессивное действие выражено относительно сильнее (при меньшей цитостатической активности). В больших дозах (10 мг/кг) угнетает функцию костного мозга, подавляет пролиферацию гранулоцитов, вызывает лейкопению.

Частота встречаемости побочных эффектов при использовании азатиоприна варьирует в зависимости от патологии, служащей основанием для его назначения.

Классификация нежелательных побочных реакций по частоте:

Очень частые: ≥ 1/10 назначений

Частые: ≥1/100 - <1/10 назначений

Нечастые: ≥1/1000 - <1/100 назначений

Редкие: ≥1/10000 - <1/1000 назначений

Очень редкие: <1/10000 назначений

Нечастые: вирусные, грибковые и бактериальные инфекции.

Доброкачественные , злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Редкие: новообразования, включая лимфомы, рак кожи, острую миелоидную лейкемию и миелодисплазию.

Риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, главным образом, рака кожи, возрастает у пациентов, у которых проводится иммунодепрессивная терапия; особенно у реципиентов трансплантатов органов, получающих агрессивную терапию. Поэтому такая терапия должна поддерживаться на минимально допустимом уровне доз, необходимом для сохранения ее эффективности. Повышенный риск развития лимфом по сравнению с общей популяцией у пациентов с ревматоидным артритом, принимающих имунодепрессанты, связан, по крайней мере, частично с самим заболеванием.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень частые : депрессия костного мозга, лейкопения.

Частые: тромбоцитопения.

Нечастые : анемия.

Редкие: агранулоцитоз, панцитопения, апластическая анемия, мегалобластическая анемия, эритроидная гипоплазия.

Азатиоприн может вызывать обратимую зависимую от дозы депрессию костного мозга, чаще всего проявляющуюся лейкопенией, иногда анемией и тромбоцитопенией и редко агранулоцитозом, панцитопенией и апластической анемией. Это наблюдается у пациентов с дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы, почечной и печеночной недостаточностью, которые предрасположены к токсическим реакциям со стороны костного мозга, и у пациентов, у которых не удалось снизить дозу азатиоприна при одновременном его приеме с аллопуринолом.

Обратимое зависимое от дозы увеличение среднего объема клеток крови и содержания гемоглобина в эритроцитах встречалось при приеме азатиоприна.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечастые : реакции гиперчувствительности.

При применении азатиоприна иногда развиваются некоторые клинические проявления идиосинкразии в рамках синдрома гиперчувствительности. К ним относятся общая слабость, головокружение, тошнота, рвота, диарея, лихорадка, экзантема, сыпь, миалгии, артралгии, нарушение функции почек и гипотензия.

Во многих случаях анализ показал связь этих симптомов с азатиоприном. Немедленная отмена азатиоприна и, при необходимости, назначение поддерживающей гемодинамической терапии приводили к выздоровлению в большинстве случаев.

В случае развития реакций гиперчувствительности на необходимо оценивать возможность продолжения дальнейшей терапии индивидуально.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень редкие : обратимый пневмонит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частые: тошнота.

Нечастые : панкреатит.

Редкие : при трансплантации органов встречаются колит, дивертикулит; при воспалительных заболеваниях кишечника - перфорация кишечника, тяжелая диарея.

У небольшого числа пациентов возникает тошнота при первом применении азатиоприна, которая облегчается при приеме препарата после еды.

Серьезные осложнения, включающие колит, дивертикулит и перфорацию кишечника, были описаны у реципиентов, трансплантатов органов, получающих иммунодепрессивную терапию. Однако этиология этих осложнений еще не установлена, и, возможно, их вызывают высокие дозы кортикостероидов. Тяжелая диарея развивалась у пациентов, получающих при воспалительных заболеваний кишечника. Необходимо принимать во внимание возможность развития у этих пациентов обострения симптомов, связанного с дозой препарата.

Гистологические проявления, такие как дилатация синусов печени, печеночная пурпура, веноокклюзионная болезнь и узловатая регенеративная гиперплазия, частично или полностью исчезают при отмене азатиоприна.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Редкие: алопеция.

Во многих случаях выпадение волос прекращается, несмотря на продолжение терапии. Взаимосвязь этого симптома с приемом азатиоприна не определена.

Симптомы: диспепсические явления, панцитопения, повышение активности "печеночных" трансаминаз, гипербилирубинемия. Изъязвление на слизистой оболочке глотки, кровоподтеки и кровотечения - это главные симптомы депрессии костного мозга, возникающей в результате передозировки азатиоприна, которые достигают максимума после 9-14 дней применения. Их появление более вероятно при хронической, чем при острой однократной передозировке. Сообщается о пациенте, которые принял однократную сверхдозу 7,5 г азатиоприна. Немедленными токсическим проявлениями этой сверхдозы были тошнота, рвота и диарея, а затем небольшая лейкопения и легкие нарушения функции печени. Выздоровление было неполным.

Лечение : промывание желудка. Специфического антидота не существует. Необходимо последующее наблюдение с гематологическим мониторированием, чтобы оказать быструю помощь при развитии побочных реакций. Эффективность диализа неизвестна, хотя частично выводится с помощью гемодиализа.

Аллопуринол/оксипуринол/тиопуринол

Активность ксантиновой оксидазы ингибируется аллопуринолом, оксипуринолом к тиопуринолом, что сопровождается снижением конверсии биологически активной 6-тиоинозиновой кислоты в биологически неактивную 6-тиоурациловую кислоту. Когда , оксипуринол и/или тиопуринол назначается одновременно с 6-МП или азатиоприном, доза последних должна быть уменьшена на одну четверть от первоначальной дозы.

Нейромышечные блокаторы

Азатиоприн может усиливать нейромышечную блокаду, вызываемую деполяризирующими препаратами (сукцинилхолин), и может уменьшать блокаду, вызванную недеполяризирующими препаратами (тубокурарин). Сила этих взаимодействий значительно варьирует.

Варфарин

Сообщается о подавлении антикоагулянтного эффекта варфарина при его назначении с азатиоприном.

Цитостатические/миелодепрессивные препараты

По возможности следует избегать одновременного применения с азатиоприном цитостатических препаратов или препаратов с миелодепрессивным эффектом, таких как .

Имеются клинические данные о взаимодействии азатиоприна и котримоксазола с развитием гематологических нарушений.

Приводится описание случая, позволяющего предположить связь гематологических нарушений с одновременным приемом азатиоприна и каптоприла.

Снижение ответа на убитые вакцины вполне вероятно и наблюдалось на вакцину против гепатита В у пациентов, получающих комбинированную терапию азатиоприном и кортикостероидами.

Было показано, что стандартные терапевтические дозы азатиоприна не вызывают неблагоприятного ответа на поливалентную вакцину против пневмококка, что оценивалось на основании средней концентрации антикапсулярного специфического антитела.

Мониторирование

При применении азатиоприна существует потенциальная опасность развития токсических осложнений, поэтому его можно назначить только в том случае, если пациент получит адекватное наблюдение на протяжении терапии.

Предполагается, что в течение первых 8 недель терапии полный анализ крови, включая определение тромбоцитов, должен выполняться еженедельно или чаще, если применяется высокая доза препарата или у пациента имеются тяжелые почечные и/или печеночные нарушения. В дальнейшем анализы крови можно контролировать реже, но полный анализ крови нужно повторять ежемесячно или, по крайней мере, с интервалом не более 3 месяцев.

Почечная и/или печеночная недостаточность

Предполагается, что токсичность азатиоприна усиливается при почечной недостаточности, но контролируемые исследования не подтвердили это предположение. Тем не менее рекомендуются дозировки на нижней границе диапазона доз и тщательное наблюдение за гематологическими показателями. При развитии гематологической токсичности дозы должны быть уменьшены.

Осторожность необходима при назначении азатиоприна при печеночной недостаточности, при этом должны проводиться регулярные полные анализы крови и печеночные тесты. У некоторых пациентов метаболизм азатиоприна может быть нарушен и, следовательно, его дозу следует уменьшить, если развиваются признаки печеночной и гематологической токсичности.

Немногочисленные данные свидетельствуют, что неблагоприятен для пациентов с дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (синдром Леша-Найхена), и им не следует рекомендовать .

Мутагенность

Хромосомные нарушения были обнаружены у мужчин и женщин, получающих . Но роль азатиоприна в их возникновении оценить трудно.

Хромосомные нарушения, исчезающие со временем, были обнаружены у детей пациентов, получающих . За исключением крайне редких случаев, никаких явных физических признаков этих нарушений у них не было.

Отмечается синергизм действия азатиоприна и длительного ультрафиолетового облучения у пациентов, принимающих .

Влияние на репродуктивную функцию

Уменьшение почечной недостаточности в результате трансплантации почек с последующим назначением азатиоприна сопровождалось усилением репродуктивной функции как у мужчин, так и у женщин, являющихся реципиентами трансплантатов.

Канцерогенность

Пациенты, принимающие , имеют повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в основном, рака кожи. Риск связан с интенсивностью и длительностью иммунодепрессивной терапии в большей степени, чем с применением специфического препарата. Сообщалось, что снижение дозы или отмена иммунодепрессанта может вызвать обратное развитие лимфомы.

Наименование:

Азатиоприн (Azathloprinum)

Фармакологическое
действие:

Иммунодепрессант из группы антиметаболитов .
Являясь структурным аналогом аденина, гипоксантина и гуанина, входящих в состав нуклеиновых кислот, Азатиоприн блокирует клеточное деление и пролиферацию тканей.
Иммунодепрессивное действие Азатиоприна направлено преимущественно на реакции замедленной гиперчувствительности и клеточную цитотоксичность.
Подавляет реакцию тканевой несовместимости.
В меньшей степени действует на синтез антител. По сравнению с меркаптопурином обладает более выраженным иммунодепрессивным действием, при меньшей цитостатической активности.

Фармакокинетика
После приема внутрь Азатиоприн хорошо всасывается из ЖКТ. Связывание с белками низкое (примерно 30%).
В организме биотрансформируется с образованием 6-меркаптопурина и 6-тиоинозиновой кислоты (активные метаболиты).
Активное вещество проникает в ткани в небольших концентрациях; наименьшее количество азатиоприна определяется в мозге.
T1/2 для азатиоприна и его активных метаболитов - около 5 ч.
Сmах в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема внутрь.
Выводится практически полностью через печень с желчью, через почки - не более 1-2%.

Показания к
применению:

Профилактика реакции отторжения трансплантата (в составе комбинированной терапии);
- ревматоидный артрит;
- хронический активный гепатит;
- системная красная волчанка;
- неспецифический язвенный колит;
- дерматомиозит;
- миастения;
- узелковый периартериит;
- вульгарная пузырчатка;
- аутоиммунный гломерулонефрит;
- идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;
- псориаз.

Способ применения:

Режим дозирования устанавливают индивидуально с учетом показаний, тяжести течения заболевания, дозировки одновременно назначаемых препаратов.
Для профилактики реакции отторжения трансплантата применяют в комплексной терапии (как правило, совместно с циклоспорином и кортикостероидами) ударную дозу до 5 мг/кг внутрь в 2-3 приема в течение 1-2 месяцев.
Затем назначают поддерживающую терапию от 1 мг/кг до 4 мг/кг внутрь в течение длительного срока (нескольких лет).

При отмене препарата дозу необходимо снижать постепенно. В случае возникновения признаков отторжения трансплантата суточную дозу вновь повышают до 4 мг/кг.
При других заболеваниях обычно назначают по 1.5-2 мг/кг/сут в 3-4 приема.
В случае необходимости суточная доза может быть увеличена до 200-250 мг в 2-4 приема. Длительность курса лечения устанавливается индивидуально.
При ревматоидном артрите - по 1-2.5 мг/кг/сут в 1-2 приема.
Курс лечения - не менее 12 недель. Поддерживающая доза составляет 0.5 мг/кг 1 раз/сут.
При хроническом активном гепатите суточная доза составляет 1-1.5 мг/кг.

Побочные действия:

Миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия);
- развитие вторичных инфекций;
- мегалобластный эритропоэз и макроцитоз;
- тошнота, рвота;
- анорексия;
- кожная сыпь;
- артралгии, миалгии;
- эрозивно-язвенные поражения полости рта и губ;
- лекарственная аллергия;
- холестатический гепатит, токсический гепатит.

У реципиентов трансплантатов возможны панкреатит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечения из ЖКТ, некроз и перфорация кишечника.
Имеются единичные сообщения о развитии острой почечной недостаточности, гемолитической анемии, острых легочных заболеваниях, менингеальных реакций.
В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное, эмбриотоксическое и канцерогенное действие.
У больных возможны злокачественные новообразования.

Противопоказания:

Беременность и период лактации;
- повышенная чувствительность к азатиоприну и/или меркаптопурину;
- лейкопения (снижение уровня лейкоцитов в крови менее ЗхЮ"/л);
- тяжелые заболевания печени.

В течение первых 8 недель лечения показан еженедельный контроль картины периферической крови, в последующем - 1-2 раза в месяц, а также периодический контроль активности сывороточных печеночных трансаминаз, ЩФ и уровня билирубина.
При нарушениях функции почек и/или печени, а также при одновременном приеме аллопуринола Азатиоприн следует применять в более низких дозах (1/4 от средней дозы).
С осторожностью (с учетом соотношения польза-риск) применяют при ветряной оспе, опоясывающем герпесе, недостаточности ксантин-оксидазы, радиационной и цитотоксической терапии.

Взаимодействие с
другими лекарствен-
ными средствами:

При одновременном применении с:
- аллопуринолом - усиливается токсическое действие азатиоприна;
- ко-тримоксазолом - возможно усиление миелотоксического действия азатиоприна;
- ингибиторами АПФ - возможно развитие тяжелой лейкопении;
- другими иммунодепрессантами (кортикостероиды, циклоспорин, анти-СD3-антител) - увеличивается риск развития инфекции и возникновения опухолей;
Азатиоприн является антагонистом недеполяризуюших миорелаксантов.
При вакцинации одновременно с приемом Аатиоприна живыми вирусными вакцинами возможно усиление репликации вируса, инактивированными вакцинами - угнетение продукции антител.

Иммунодепрессивное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Азатиоприн является структурным аналогом гуанина , гипоксантина и аденина , которые входят в структуру нуклеиновых кислот , проявляет блокирующее действие по отношению к делению клеток и пролиферации тканей .

Основное иммунодепрессивное действие препарата направлено на клеточную цитотоксичность и реакции замедленной повышенной чувствительности. Лекарственное средство угнетает реакцию несовместимости тканей, а также воздействует на репликацию , но в меньшей степени. В сравнении с проявляет более выраженные эффекты иммунодепрессивного характера при меньшем цитостатическом действии.

После внутреннего (перорального) приема, азатиоприн всасывается из ЖКТ довольно хорошо. Обладает низким связыванием с плазменными белками (около 30%).

Биотрансформация проходит с выделением 6-тиоинозиновой кислоты и 6-меркаптопурина (активные метаболиты). В небольших количествах проникает в ткани, наименьшие концентрации азатиоприна обнаруживаются в головном мозге .

T1/2, как самого азатиоприна , так и его активных метаболитов примерно 5 часов. В плазме крови Cmax наблюдается через 1–2 часа после внутреннего приема.

Практически полностью выводится с и всего на 1–2% почками .

Показания к применению

• предупреждение реакции отторжения пересаженного (в комплексе с другими препаратами);
• активный хронический ;
• дерматомиозит ;
• язвенный колит ;
• болезнь Крона ;
• узелковый периартериит ;
• вульгарная пузырчатка ;
• синдром Рейтера;
• аутоиммунный ;
• тромбоцитопеническая идиопатическая пурпура ;

Противопоказания

• гиперчувствительность к азатиоприну или дополнительным ингредиентам препарата;
• печеночная недостаточность ;
• состояния угнетенного гемопоэза ;
• детский возраст;
• период .

Побочные действия

• присоединение вторичных инфекций;
• миелодепрессия ;
• макроцитоз ;
• мегалобластный эритропоэз ;
• тошнота;
• рвота;
• на кожных покровах;
• артралгии ;
• поражения губ и полости рта эрозивно-язвенного характера;
• миалгии ;
• холестатический гепатит .

У пациентов с трансплантированными органами возможно развитие , эрозий , и кровотечений ЖКТ , перфораций и кишечника .

Существуют единичные сведения о диагностировании , заболеваний легких, гемолитической анемии и реакций .

В проведенных исследованиях было установлено , эмбриотоксическое и тератогенное действие. Также возможно развитие злокачественных новообразований .

Инструкция по применению Азатиоприна

Согласно инструкции по применению Азатиоприна таблетки препарата принимаются перорально (внутрь). В каждом отдельном случае суточная дозировка определяется индивидуально, в зависимости от наличествующих показаний, степени тяжести болезненного состояния, а также проводимой сопутствующей терапии.

С целью предупреждения отторжения пересаженного трансплантата назначают Азатиоприн в комплексном лечении, чаще всего совместно с кортикостероидами и . Вначале терапии препарат применяют в ударной суточной дозе, составляющей до 5 мг/кг, перорально на протяжении 1-2-х месяцев. В последующем принимают препарат внутрь в поддерживающей суточной дозе, варьирующейся от 1 до 4 мг/кг, в 2–3 приема. Поддерживающее лечение, как правило, продолжается на протяжении длительного неограниченного времени. В случае необходимости отмены лечения дозу азатиоприна понижать поэтапно. При возникновении симптомов отторжения пересаженного органа следует вновь повысить суточную дозу препарата до 4 мг/кг.

Для терапии других заболеваний, входящих в показания к Азатиоприну, препарат обычно назначают в суточных дозах по 1,5–2 мг/кг, в 3–4 приема. При необходимости возможно увеличение суточной дозы до 200–250 мг, деленной на 2–4 приема. Длительность приема таблеток устанавливается в индивидуальном порядке.

При лечении ревматоидного артрита таблетки применяют в суточной дозе 1–2,5 мг/кг, деленной на 1–2 приема. Длительность терапии занимает не менее 3-х месяцев. Поддерживающая доза равняется 0,5 мг/кг, с однократным приемом в сутки.

Для терапии активного хронического гепатита применяют суточную дозу в 1–1,5 мг/кг.

Передозировка

При передозировке могут наблюдаться различные диспептические явления , нарушения печеночных функций, панцитопения , а также усиление прочих побочных эффектов препарата.

Лечение сводится к симптоматическому, при необходимости возможно проведение . Следует помнить, что проведение гемодиализа не гарантирует полное выведение азатиоприна .

Взаимодействие

Одновременное назначение с Азатиоприном может усилить токсические эффекты последнего, а сочетаемый прием с приводит к увеличению миелотоксического действия.

Параллельная терапия ингибиторами АПФ повышает риск развития лейкопении тяжелого характера.

В случае комбинации с прочими иммунодепрессантами (Циклоспорин , глюкокортикоиды , анти-СD3-антитела ) чаще возникали новообразования и развивались инфекции .

Азатиоприн проявляет антагонистическое действие по отношению к недеполяризуюшим миорелаксантам .

Проведение , на фоне приема Азатиоприна, может привести к увеличению репликации вируса (в случае применения живых вакцин ) или подавлению продукции антител (в случае применения инактивированных вакцин ).

Вспомогательные вещества : желатин , крахмал картофельный, сахар молочный, кальция стеарат.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.

— профилактика реакции отторжения трансплантата (в составе комбинированной терапии);

— ревматоидный артрит;

— хронический активный гепатит;

— системная красная волчанка;

— неспецифический язвенный колит;

— дерматомиозит;

— миастения;

— узелковый периартериит;

— вульгарная пузырчатка;

— аутоиммунный гломерулонефрит;

— идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;

— псориаз.

Режим дозирования

Устанавливают индивидуально с учетом показаний, тяжести течения заболевания, дозировки одновременно назначаемых препаратов.

Для профилактики реакции отторжения трансплантата применяют в комплексной терапии (как правило, совместно с циклоспорином и кортикостероидами) ударную дозу до 5 мг/кг внутрь в 2-3 приема в течение 1-2 месяцев. Затем назначают поддерживающую терапию от 1 мг/кг до 4 мг/кг внутрь в течение длительного срока (нескольких лет). При отмене препарата дозу необходимо снижать постепенно. В случае возникновения признаков отторжения трансплантата суточную дозу вновь повышают до 4 мг/кг.

При других заболеваниях обычно назначают по 1.5-2 мг/кг/сут в 3-4 приема.

В случае необходимости суточная доза может быть увеличена до 200-250 мг в 2-4 приема. Длительность курса лечения устанавливается индивидуально.

При ревматоидном артрите - по 1-2.5 мг/кг/сут в 1-2 приема. Курс лечения - не менее 12 недель. Поддерживающая доза составляет 0.5 мг/кг 1 раз/сут.

При хроническом активном гепатите суточная доза составляет 1-1.5 мг/кг.

Побочное действие

Миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), развитие вторичных инфекций, мегалобластный эритропоэз и макроцитоз, тошнота, рвота, анорексия, кожная сыпь, артралгии, миалгии, эрозивно-язвенные поражения полости рта и губ, лекарственная аллергия, холестатический гепатит, токсический гепатит.

У реципиентов трансплантатов возможны панкреатит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечения из ЖКТ, некроз и перфорация кишечника.

Имеются единичные сообщения о развитии острой почечной недостаточности, гемолитической анемии, острых легочных заболеваниях, менингеальных реакций.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное, эмбриотоксическое и канцерогенное действие.

У больных возможны злокачественные новообразования.

Применение при беременности и кормлении грудью

В период лечения женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Особые указания

В течение первых 8 недель лечения показан еженедельный контроль картины периферической крови, в последующем - 1-2 раза в месяц, а также периодический контроль активности сывороточных печеночных трансаминаз, ЩФ и уровня билирубина.

При нарушениях функции почек и/или печени, а также при одновременном приеме аллопуринола Азатиоприн следует применять в более низких дозах (1/4 от средней дозы).

С осторожностью (с учетом соотношения польза-риск) применяют при ветряной оспе, опоясывающем герпесе, недостаточности ксантин-оксидазы, радиационной и цитотоксической терапии.

Передозировка

Симпотомы: панцитопения, нарушения функции печени (повышение концентрации билирубина и трансаминаз в плазме крови), усиление других побочных эффектов.

Лечение: симптоматическое, гемодиализ. При гемодиализе Азатиоприн выводится не полностью.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с:

— аллопуринолом - усиливается токсическое действие азатиоприна;

— ко-тримоксазолом - возможно усиление миелотоксического действия азатиоприна;

— ингибиторами АПФ - возможно развитие тяжелой лейкопении;

— другими иммунодепрессантами (кортикостероиды, циклоспорин, анти-СD3-антител) - увеличивается риск развития инфекции и возникновения опухолей;

Азатиоприн является антагонистом недеполяризуюших миорелаксантов.

При вакцинации одновременно с приемом Аатиоприна живыми вирусными вакцинами возможно усиление репликации вируса, инактивированными вакцинами - угнетение продукции антител.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Список А. Хранить в защищенном от света и недоступном для детей месте. Срок годности - 5 лет. Не использовать по истечении срока годности препарата.

Применение при нарушениях функции печени

При нарушениях функции печени Азатиоприн следует применять в более низких дозах (1/4 от средней дозы).

Применение при нарушениях функции почек

При нарушениях функции почек Азатиоприн следует применять в более низких дозах (1/4 от средней дозы).

Фармакодинамика

Являясь структурным аналогом аденина, гипоксантина и гуанина, входящих в состав нуклеиновых кислот, азатиоприн блокирует клеточное деление и пролиферацию тканей.

Иммунодепрессивное действие азатиоприна направлено преимущественно на реакции замедленной гиперчувствительности и клеточную цитотоксичность. Подавляет реакцию тканевой несовместимости. В меньшей степени действует на синтез антител. По сравнению с меркаптопурином обладает более выраженным иммунодепрессивным действием при меньшей цитостатической активности.

Фармакокинетика

После приема внутрь азатиоприн хорошо всасывается из ЖТ . Связывание с белками низкое (~ 30%). В организме биотрансформируется с образованием 6-меркаптопурина и 6-тиоинозиновой кислоты (активные метаболиты). Активное вещество проникает в ткани в небольшой концентрации; наименьшее количество азатиоприна определяется в мозге. ПП 1/2 для азатиоприна и его активных метаболитов — около 5 ч. МК max в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема внутрь. Выводится практически полностью через печень с желчью, через почки — не более 1-2%.

Формула C9H7N7O2S , химическое название 6-[(1-Метил-4-нитро-1H-имидазол-5-ил)тио]-1H-пурин (и в виде натриевой соли)
Фармакологическая группа: иммунотропные средства/иммунодепрессанты.
Фармакологическое действие: иммунодепрессивное.

Фармакологические свойста

Азатиоприн - структурный аналого (антиметаболит) аденина, гипоксантина и гуанина -аминокислот, входящих в состав нуклеиновых кислот (ДНК и РНК), нарушает биосинтез нуклеотидов и подавляет пролиферацию тканей.
Иммунодепрессивное действие азатиоприна обусловлено гипоплазией лимфоидной ткани, снижением количества Т-лимфоцитов, нарушением синтеза иммуноглобулинов, появлением в крови атипичных фагоцитов и, в конечном итоге, подавлением клеточно-опосредованных реакций гиперчувствительности.
После приема внутрь азатиоприн быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в крови достигается через 1–2 ч. Связывание с белками плазмы крови - 30%. После «первого прохождения» через печень азатиоприн биотрансформируется в активный метаболит - меркаптопурин. Период полувыведения составляет 5 ч. Окисляется (инактивируется) в печени при участии ксантиноксидазы с образованием 6-тиомочевой кислоты. Окисление и метилирование азатиоприна происходит также в эритроцитах. Концентрация в крови не коррелирует с выраженностью эффекта, т.к. сам азатиоприн и его активный метаболит - меркаптопурин, быстро утилизируются из крови тканями. Выводится практически полностью с желчью, через почки - не более 1–2%.

Показания к применению

Профилактика реакции отторжения трансплантата (в составе комбинированной терапии), ревматоидный артрит, хронический активный гепатит, системная красная волчанка, неспецифический язвенный колит, дерматомиозит, миастения, узелковый периартериит, вульгарная пузырчатка, аутоиммунный гломерулонефрит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, псориаз.

Способ применения и дозы

Препараты азатиоприна применяются внутрь. Дозу устанавливают индивидуально с учетом показаний, тяжести течения заболевания, дозировки одновременно назначаемых препаратов. При трансплантации: ударная доза до 5 мг/кг в 2–3 приема в течение 1–2 мес, затем в дозе 1–4 мг/кг в течение длительного срока (несколько лет). При отмене препарата дозу необходимо снижать постепенно. В случае появления признаков отторжения трансплантата дозу вновь повышают до 4 мг/кг/сут.
При других заболеваниях: 1–2,5 мг/кг/сут в несколько приемов, длительность терапии устанавливается индивидуально. Возможно назначение препарата на срок до нескольких лет.
Если пропустили очередной прием лекарства, сделать это как только вспомнили. Следующий прием сместить на пропущенный промежуток.

Противопоказания и ограничения к применению

Гиперчувствительность, в т.ч. к меркаптопурину, угнетение гемопоэза (гипопластическая и апластическая анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения), печеночная недостаточность, беременность, грудное вскармливание, детский возраст.
С осторожностью (с учетом соотношения польза/риск) применяют азатиоприн при ветряной оспе, опоясывающем герпесе, недостаточности ксантиноксидазы, радиационной и цитотоксической терапии.
Не следует применять азатиоприн длительно (возможна индукция неопластических процессов). В течение первых 8 нед лечения показан еженедельный контроль картины периферической крови (в последующем - 1–2 раза в месяц), а также периодический контроль активности сывороточных печеночных трансаминаз, ЩФ и уровня билирубина. При нарушениях функции почек и/или печени, а также при одновременном приеме аллопуринола азатиоприн следует применять в более низких дозах (1/4 от средней дозы).
В период лечения женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции.

Применение при беременности и кормлении грудью

Азатиоприн проникает через плацентарный барьер и секретируется в грудное молоко, поэтому при беременности и лактации строго противопоказан. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), мегалобластный эритропоэз и макроцитоз.
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, снижение аппетита, рвота, диарея, боль в животе, нарушение функции печени (гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ), холестатический гепатит, эрозивно-язвенные поражения полости рта и губ; у реципиентов трансплантатов - панкреатит, изъязвление желудка и двенадцатиперстной кишки, кишечное кровотечение, некроз и перфорация кишечника; при длительном применении - токсический гепатит.
Аллергические реакции: кожная сыпь, лекарственная лихорадка.
Прочие осложнения: миалгия, артралгия, панувеит, развитие вторичной инфекции (бактериальной, вирусной, грибковой, протозойной), алопеция; в единичных случаях - острая почечная недостаточность, гемолитическая анемия, острые легочные заболевания, менингеальные реакции; при длительном применении - мутагенность (является потенциально мутагенным и вызывает хромосомные изменения у человека), тератогенность, канцерогенность (возможно возникновение злокачественных опухолей: лимфоретикулярных, эпителиальных, опухолей кожи на участках, подвергаемых воздействию солнечных лучей).

Взаимодействие с другими веществами

Азатиоприн потенцирует эффекты иммунодепрессантов, цитостатиков. Азатиоприн ингибирует антикоагулянтный эффект варфарина . Аллопуринол замедляет метаболизм азатиоприна, способствует его кумуляции и усилению токсического действия, при одновременном применении необходимо снижение дозы азатиоприна (до 1/4 от средней дозы). При совместном применении азатиоприна с ко-тримоксазолом возможно усиление миелотоксического действия азатиоприна, с ингибиторами АПФ - увеличение риска развития анемии и тяжелой лейкопении, с другими иммунодепрессантами (кортикостероиды, циклоспорин , анти-CD3-антитела) - увеличивается риск развития инфекции и возникновения опухолей. При вакцинации живыми вирусными вакцинами одновременно с приемом азатиоприна возможно усиление репликации вируса, инактивированными вакцинами - угнетение продукции антител. С осторожностью применять азатиоприн одновременно с сульфасалазином или месалазином .

Передозировка

Симптомы: диспептические явления, панцитопения, повышение концентрации билирубина и трансаминаз в сыворотке крови.
Лечение: симптоматическое, гемодиализ (при гемодиализе азатиоприн выводится не полностью).